Melatonina

Nome IUPAC (sistemática)

N-[2-(5-metoxi-1H-indolo-3-ilo)etilo]
etanamida

Identificadores

CAS

| 73-31-4

ATC

| N05CM17

PubChem

| 896

DrugBank

| APRD00742

Informação química

Fórmula molecular

| C13H16N2O2

Massa molar

| 232,278 g/mol

Farmacocinética

Biodisponibilidade

| 30 – 50%

Metabolismo

| Hepático, através da 6-hidroxilação mediada pela CYP1A2

Meia-vida

| 35 a 50 minutos

Excreção

| Urina

Considerações terapêuticas

Aviso médico

A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) é uma hormona produzida por diversos animais e plantas.[1] Em animais, é produzida e liberada pela glândula pineal. Quimicamente, é uma indolamina sintetizada a partir do triptofano (aminoácido essencial encontrado nas proteínas) e, devido ao seu caráter anfifílico, pode atravessar facilmente as membranas celulares por difusão. Em consequência, a melatonina não é armazenada no interior do pinealócito, sendo imediatamente liberada nos capilares sanguíneos que irrigam a glândula pineal após a sua formação. Assim, a secreção de melatonina depende de sua síntese, que é catalisada por quatro enzimas distintas: triptofano hidroxilase (TPH), descarboxilase de L-aminoácidos aromáticos, N-acetiltransferase (NAT) e hidroxi-indol-O-metiltransferase (HIOMT).[2]

A glândula pineal participa na organização temporal dos ritmos biológicos, atuando como mediadora entre o ciclo claro–escuro ambiental e os processos regulatórios fisiológicos, incluindo a regulação endócrina da reprodução, regulação dos ciclos de atividade–repouso e sono–vigília, regulação do sistema imunológico, entre outros.

## Utilizações terapêuticas

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Em humanos, a melatonina tem sua principal função em regular o sono; ou seja, em um ambiente escuro e calmo, os níveis de melatonina do organismo aumentam, causando o sono. Por isso é importante eliminar do ambiente quaisquer fontes de som, luz, aroma, ou calor que possam acelerar o metabolismo e impedir o sono, mesmo que não perceptíveis. Outra função atribuída à melatonina é a de antioxidante, agindo na recuperação de células epiteliais expostas à radiação ultravioleta[3] e, através da administração suplementar, ajudando na recuperação de neurónios afectados pela doença de Alzheimer[4] e por episódios de isquémia (como os resultantes de acidentes vasculares cerebrais).[5]

A melatonina é também considerada segura e eficaz na prevenção ou diminuição dos sintomas de jet lag. É especialmente eficaz para quem viaja por mais de 5 zonas horárias, mas pode ser usado para qualquer viagem que ultrapasse mais do que uma zona horária para quem é mais susceptível a sintomas.[6] Estudo clínicos constataram que a melatonina ajuda a regular o horário orgânico com mais rapidez, criando as condições necessárias para atingir mais rápido relaxamento e descanso cerebral em viajantes, trazendo rápida adaptação ao novo fuso horário.

Existem também estudos que demonstram que a melatonina age como regulador de cada uma das etapas do balanço energético: a ingestão alimentar, o fluxo de energia para e dos estoques, e o dispêndio energético.[7]

## História

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A melatonina foi primeiramente observada em conexão com o mecanismo pelo qual alguns anfíbios e répteis mudam a cor de sua pele.[8] Já em 1917, Carey Pratt McCord e Floyd P. Allen descobriram que alimentar extratos de glândulas pineais de vacas provocavam uma coloração mais clara nos girinos por meio da contração dos melanóforos epidérmicos escuros.[9]

Em 1958, o professor de dermatologia Aaron B. Lerner e seus colegas da Yale University, na esperança de que uma substância da pineal pudesse ser útil no tratamento de doenças de pele, isolou o hormônio de extratos da glândula pineal bovina e deu-lhe o nome de melatonina.[10] Em meados dos anos 70, Lynch et al. demonstraram que a produção de melatonina exibe um ritmo circadiano nas glândulas pineais humanas.

A descoberta de que a melatonina é um antioxidante foi feita em 1993.[11] A primeira patente para seu uso como sonífero em baixas doses foi concedida a Richard Wurtman no MIT em 1995. Na mesma época, o hormônio ganhou muita atenção como um possível tratamento para muitas doenças. O New England Journal of Medicine publicou em um editorial em 2000: "Com essas recentes cuidadosas e precisas observações em pessoas cegas, o verdadeiro potencial da melatonina está se tornando evidente, e a importância do momento do tratamento está se tornando clara."

Foi aprovado para uso médico na União Europeia em 2007.

## Funções

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### Ritmo circadiano

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Em animais, a melatonina desempenha um papel importante na regulação dos ciclos de sono.[12] Os níveis de melatonina em bebês humanos tornam-se regulares por volta do terceiro mês após o nascimento, com os níveis mais altos medidos entre meia-noite e 8h00 am.

A produção da melatonina é regulada pela luz solar em contato com o olho: quando há presença de luz solar, a glândula pineal inibe a produção de melatonina, com o inverso acontecendo na ausência de luz. Isso explica por que a luz artificial dos aparelhos eletrônicos prejudica o nosso sono, uma vez que o corpo interpreta a luz artificial como luz solar.[13]

A produção de melatonina humana diminui conforme uma pessoa envelhece.[14] Além disso, conforme as crianças se tornam adolescentes, o cronograma noturno de liberação de melatonina é adiado, levando a dormir e acordar mais tarde.[15]

### Antioxidante

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A melatonina foi relatada pela primeira vez como um potente antioxidante e eliminador de radicais livres em 1993. In vitro, a melatonina atua como um eliminador direto de radicais de oxigênio e espécies reativas de nitrogênio, incluindo  OH − {\displaystyle {\ce {OH^-}}} , O 2 − {\displaystyle {\ce {O_2-}}} e NO.[16] Nas plantas a melatonina atua com outros antioxidantes para melhorar a eficácia geral de cada antioxidante.[17]

Foi comprovado que a melatonina é duas vezes mais ativa que a vitamina E, considerada o antioxidante lipofílico mais eficaz.[18] Por meio da transdução de sinal por meio de receptores de melatonina, a melatonina promove a regulação positiva de enzimas antioxidantes, como superóxido dismutase, glutationa peroxidase, glutationa redutase e catalase.[19][20]

A melatonina ocorre em altas concentrações no líquido mitocondrial, que excedem em muito a concentração plasmática de melatonina.[21][22][23] Devido à sua capacidade de eliminação de radicais livres, efeitos indiretos na expressão de enzimas antioxidantes e suas concentrações significativas nas mitocôndrias, vários autores indicaram que a melatonina tem uma função fisiológica importante como um antioxidante mitocondrial.[19][21][22][23][24]

Os metabólitos da melatonina produzidos por meio da reação da melatonina com espécies reativas de oxigênio ou espécies reativas de nitrogênio também reagem e reduzem os radicais livres.[20][25] Os metabólitos da melatonina gerados a partir de reações do tipo redox incluem  3 − hidroximelatonina {\displaystyle {\ce {3-hidroximelatonina}}} cíclica,  N 1 − acetil − N 2 − formil − 5 − metoxiquinuramina ( AFMK ) {\displaystyle {\ce {N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina (AFMK)}}} e  N 1 − acetil − 5 − metoxiquinuramina ( AMK ) {\displaystyle {\ce {N1-acetil-5-metoxiquinuramina (AMK)}}} .[20][25]

### Sistema imune

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Embora seja conhecido que a melatonina interage com o sistema imunológico,[26][27] os detalhes dessas interações não são claros. Um efeito anti-inflamatório parece ser o mais relevante. Existem poucos estudos elaborados para julgar a eficácia da melatonina no tratamento de doenças. A maioria dos dados existentes é baseada em estudos pequenos e incompletos. Acredita-se que qualquer efeito imunológico positivo seja o resultado da ação da melatonina em receptores de alta afinidade (MT1 e MT2)[28] expressos em células imunocompetentes. Em estudos pré-clínicos, a melatonina pode aumentar a produção de citocinas e, ao fazer isso, neutralizar as imunodeficiências adquiridas. Alguns estudos também sugerem que a melatonina pode ser útil no combate a doenças infecciosas,[29] incluindo infecções virais, como HIV, e infecções bacterianas e, potencialmente, no tratamento de câncer.

## Síntese

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Em animais, a biossíntese de melatonina ocorre por meio de hidroxilação, descarboxilação, acetilação e uma metilação começando com L-triptofano.[30] A melatonina é sintetizada principalmente na glândula pineal, especificamente pelos pinealócitos, tendo como precursor o aminoácido essencial triptofano.

O triptofano sofre a ação da enzima triptofano hidroxilase (TPH), que o transforma em 5-hidroxitriptofano, que por sua vez sofre a ação da descarboxilase,[qual?] que o transforma em serotonina (5-hidroxitriptamina), e esta então é transformada em N-acetilserotonina pela enzima aril-alquil-n-acetiltransferase (AANAT), que por fim sofre a ação da hidroxi-indol-oxi-metiltransferase (HIOMT), que a transforma em melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina).[31]

A melatonina também é sintetizada em outros órgãos do corpo humano, como na pele e trato gastrointestinal, porém nesses casos ela não é liberada da corrente sanguínea, sendo usada localmente como antioxidante.

A meia-vida da melatonina na corrente sanguínea em humanos é de aproximadamente 44 minutos. Uma vez na corrente sanguínea, ela é encaminhada ao fígado, que a metaboliza e a transforma em 6-sulfatoximelatonina, que posteriormente é excretada na urina. A taxa de 6-sulfatoximelatonina na urina é diretamente proporcional à síntese de melatonina, sendo um bom indicador para exames não invasivos.

## Referências

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2. ↑ «O super hormônio». ISTOÉ Independente. 2 de agosto de 2013. Consultado em 16 de maio de 2021
3. ↑ Wang JZ, Wang ZF (2006). «On the Role of Melatonin in Skin Physiology and Pathology». Acta Pharmacologica Sinica. 27: 41-49. PMID 16364209
4. ↑ Slominski A, Fischer TW, Zmijewski MA, Wortsman J, Semak I, Zbytek B, Slominski RM, Tobin DJ (2005). «Role of melatonin in Alzheimer-like neurodegeneration». Endocrine. 27: 137-148. PMID 16217127 !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
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7. ↑ «Posicionamento sobre Melatonina» (PDF). Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia. Consultado em 21 de agosto de 2017
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## Ligações externas

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O Commons possui uma categoria com imagens e outros ficheiros sobre Melatonina

* «Melatonin». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine
* «Melatonin». Chemwatch
* «Melatonina 3mg Becaps». Becaps

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Sistema endócrino: hormônios (Categoria:Hormônios peptídeos * Hormona esteroides)

Glândulas
endócrinas|

| Sistema Nervoso
Central|

| Hipotálamo|

CRH • Dopamina • GHRH • GnRH • Somatostatina • TRH

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Neuroipófise|

Vasopressina • Ocitocina

Adeno-hipófise|

α (FSH FSHB, LH, TSH, CGA) • Prolactina • POMC (CLIP, ACTH, MSH, Endorfinas, Lipotropina) • GH

Glândula pineal|

Melatonina

Eixo suprarrenal|

Córtex adrenal: Aldosterona • Cortisol • DHEA
Medula adrenal: Epinefrina • Norepinefrina

Eixo tireoideo|

Tireoide: Hormônio da tireóide • T3 • T4 • calcitonina
Paratireoide: PTH

Eixo gonadals|

Testículos: Andrógenos (Testosterona e Di-hidrotestosterona)  • AMH • Inibina

Ovário: Estradiol • Progesterona • Activina • Inibina • Relaxina (gestação)

Placenta: Gonadotrofina coriônica humana (hCG)  • Lactogênio placentário • Estrogênios • Progesterona

Eixo pancreático|

Pâncreas endócrino: Glucagon • Insulina • Amilina • Somatostatina • Polipeptido pancreático

Glândulas
não-endócrinas|

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Digestivo|

| Estômago|

Gastrina • Grelina

|

Duodeno|

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Íleo|

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Fígado|

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