Die ENS Lyon ist die Nachfolgerin der ENS in Fontenay und in Saint-Cloud. Diese Hochschulen wurden 1880 bzw. 1882 von dem französischen Bildungsreformer Jules Ferry gegründet, um eine qualitativ hochwertige Lehrerausbildung zu garantieren.
Mit dem Ziel der Dezentralisierung und der fachlichen Neuordnung der ENS wurde die ENS Lyon 1987 gegründet und im Viertel Gerland in Lyon angesiedelt. Sie umfasste damals den kompletten naturwissenschaftlichen Zweig der Vorgängerhochschulen. Der geisteswissenschaftliche Teil bildete zunächst die École Normale Supérieure de Fontenay/Saint-Cloud, dann ab dem Jahr 2000 die neu gegründete und ebenfalls in Lyon angesiedelte École normale supérieure Lettres et sciences humaines (ENS LSH) und wurde schließlich zum 1. Januar 2010 der ENS Lyon angeschlossen.
Die Zulassung zum Studium ist hoch selektiv und erfolgt über ein landesweites Aufnahmeverfahren nach dem Besuch von zweijährigen Vorbereitungsklassen. Die so angenommenen Studenten erhalten die Bezeichnung élève normalien und werden mit Gehalt für die Dauer von 10 Jahren in den Staatsdienst aufgenommen. Darüber hinaus können Studenten, die von Universitäten aus dem In- und Ausland kommen, über ein Bewerbungsverfahren zugelassen werden. Die Abschlussjahrgänge umfassen in jedem Fach nur rund 20–30 Studenten.
Es werden im naturwissenschaftlichen Zweig fünf Studiengänge angeboten: Mathematik, Physik/Chemie, Geologie, Biologie und Informatik. Nach dem ersten Jahr erhalten die Studenten die Licence (Bachelor) und nach zwei weiteren Jahren den Master.
Nach dem ersten Master-Jahr besteht die Möglichkeit, ein Jahr lang die Agrégation, eine Prüfung für das höhere Lehramt, vorzubereiten. Die Vorbereitung auf die Agrégation wird in den vier Fächern Mathematik, Physik, Chemie sowie Bio- und Geowissenschaften angeboten.
Nach der Fusion mit der ENS LSH zum 1. Januar 2010 kamen entsprechende Studiengänge im Bereich Literatur und Kunst, Sprachen, Geisteswissenschaften sowie Sozialwissenschaften hinzu.
Die Hochschule beheimatet eine große Zahl von Forschungslaboren, insbesondere in den Bereichen Biologie (in Zusammenarbeit mit dem Wissenschaftspark Gerland), theoretische und nichtlineare Physik sowie Informatik.