Andie MacDowell wurde als eine von vier Töchtern in Gaffney geboren. Als sie sechs Jahre alt war, ließen sich ihre Eltern scheiden. Ihre Mutter litt danach an Depressionen und Alkoholismus.
1986 heiratete sie Paul Qualley. Aus dieser Ehe, die 1999 geschieden wurde, stammen drei Kinder. Ihre beiden Töchter Rainey und Margaret Qualley sind ebenfalls Schauspielerinnen. Von 2001 bis 2004 war MacDowell mit dem Geschäftsmann Rhett DeCamp Hartzog verheiratet. Seit 2006 ist sie mit dem Geschäftsmann Kevin Geagan aus North Carolina liiert.
MacDowell besuchte zunächst ein College, bis sie 1978 nach New York ging. Dort begann sie bei einer Agentur als Model zu arbeiten. Bekannt wurde sie mit ihrer Arbeit für die Kosmetik- und Haarpflege-Firma L’Oréal, mit der sie immer noch in Verbindung steht. Fernsehwerbespots für Calvin Klein brachten ihr Aufmerksamkeit ein und führten 1984 zu ihrem Filmdebüt in Greystoke – Die Legende von Tarzan, Herr der Affen. Die Produzenten entschieden sich dafür, MacDowells Text durch Glenn Close synchronisieren zu lassen, weil ihr Südstaatenakzent nicht zu der britischen Aristokratin passte, die sie verkörperte. 1985 hatte sie eine kleine Rolle in St. Elmo’s Fire, und ihre Filmkarriere schien schon am Ende. Vier Jahre später jedoch drehte Steven Soderbergh mit ihr seinen ersten Kinofilm, Sex, Lügen und Video.