O’Donoghue wuchs in einer katholischen Familie im irischen Drogheda auf.[1] Im Alter von 16 Jahren lebte er für einen Monat in Paris, um die französische Sprache zu erlernen.[2] Später besuchte er die Gaiety School of Acting in Dublin, um Schauspiel zu studieren.[3] Er ist mit Daniel O’Donoghue, dem Sänger von The Script, verwandt. O’Donoghue heiratete seine Frau Helen, eine Lehrerin, im Jahr 2009, kurz nach seinem Auftritt in The Tudors. Das Paar ist seit dem 18. Lebensjahr zusammen und hat zwei Kinder: einen Sohn und eine Tochter (* 2017).
Seine Filmkarriere begann Colin O’Donoghue 2002 mit einer Rolle im Fernsehfilm Home for Christmas. 2009 spielte er Philipp den Streitbaren in der dritten Staffel der Fernsehserie Die Tudors. Seinen Durchbruch feierte er im Januar 2011 an der Seite von Anthony Hopkins in The Rite – Das Ritual.[3] Er bekam die Rolle, nachdem er im Studio eines Freundes ein Bewerbungsvideo gedreht und dieses an die Produktionsfirma in den Vereinigten Staaten gesendet hatte.[3] Nachdem er 2012 als Captain Hook einen Gastauftritt in der FantasyserieOnce Upon a Time – Es war einmal … absolviert hatte, wurde er wenig später zum Hauptdarsteller befördert.[4]
Neben seiner Arbeit für Film und Fernsehen ist O’Donoghue ein gefragter Theaterschauspieler.