Encyclosphere.org ENCYCLOREADER
  supported by EncyclosphereKSF

Coenzima Q10

From Wikipedia (Es) - Reading time: 12 min
 
Coenzima Q10

Estructura química de la ubiquinona
Nombre IUPAC
2-[(2E,6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E)-3,7,11,
15,19,23,27,31,35,39-Decametiltetraconta
-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-decaenol]-5,6-
dimetoxi-3-metilciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona
General
Fórmula molecular C59H90O4 
Identificadores
Código ATC C01EB09
Número CAS 303-98-0[1]​
ChEBI 46245
ChEMBL CHEMBL454801
ChemSpider 4445197
PubChem 5281915
UNII EJ27X76M46
KEGG C11378
InChI=InChI=1S/C59H90O4/c1-44(2)24-15-25-45(3)26-16-27-46(4)28-17-29-47(5)30-18-31-48(6)32-19-33-49(7)34-20-35-50(8)36-21-37-51(9)38-22-39-52(10)40-23-41-53(11)42-43-55-54(12)56(60)58(62-13)59(63-14)57(55)61/h24,26,28,30,32,34,36,38,40,42H,15-23,25,27,29,31,33,35,37,39,41,43H2,1-14H3/b45-26+,46-28+,47-30+,48-32+,49-34+,50-36+,51-38+,52-40+,53-42+
Key: ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N
Compuestos relacionados
Quinonas relacionadas 1,4-benzoquinona
Plastoquinona
Ubiquinol
[editar datos en Wikidata]

La coenzima Q10, también conocida como ubiquinona, ubidecarenona, coenzima Q, y abreviada a veces a CoQ10, CoQ, o Q10, es una 1,4-benzoquinona, donde la Q se refiere al grupo químico quinona y el 10 se refiere al número de subunidades del producto químico isoprenilo en su cola.

Esta sustancia soluble en aceite, similar a las vitaminas, está presente en la mayoría de las células eucariotas, principalmente en la mitocondria. Es un componente de la cadena de transporte de electrones y participa en la respiración celular aeróbica, generando energía en forma de ATP. El noventa y cinco por ciento de la energía del cuerpo humano se genera de esta manera.[2]​[3]​ Por lo tanto, los órganos con los requisitos más altos de energía-tales como el corazón, hígado y riñón tienen las concentraciones más altas de CoQ10.[4]​[5]​[6]​ Hay tres estados redox de la CoQ10: totalmente oxidado (ubiquinona), semiquinona (ubisemiquinona), y totalmente reducida (ubiquinol). La capacidad de esta molécula para existir en una forma completamente oxidada y una forma completamente reducida permite que pueda desempeñar sus funciones en la cadena de transporte de electrones, y como antioxidante, respectivamente.

Deficiencia y toxicidad

[editar]

Hay dos factores principales que llevan a la deficiencia de CoQ10 en los seres humanos: biosíntesis reducida, y el aumento de la utilización por el cuerpo. La biosíntesis es la principal fuente de CoQ10. La biosíntesis requiere al menos 12 genes, y mutaciones en muchos de ellos causa deficiencia de CoQ. Los niveles de CoQ10 también pueden ser afectados por otros defectos genéticos (tales como mutaciones del ADN mitocondrial, ETFDH, APTX, FXN, y BRAF, genes que no están directamente relacionados con el proceso de la biosíntesis de CoQ10), mientras que el rol de las estatinas es controvertido.[7]​ Algunas condiciones de enfermedades crónicas (cáncer, enfermedades del corazón, etc.) también se cree que reducen la biosíntesis y aumentan la demanda de CoQ10 en el cuerpo, pero no existen hasta ahora datos concretos que apoyen estas afirmaciones.

La toxicidad no se observa generalmente con altas dosis de CoQ10. Se ha determinado que una dosis diaria de hasta 3600 mg se tolera tanto por personas sanas como también enfermas.[8]​ Sin embargo, algunos efectos adversos, principalmente gastrointestinales, se reportan con el consumo elevado. El método de evaluación del riesgo "nivel seguro observado" (NSO) indicó que la evidencia de seguridad es fuerte en la ingesta de hasta 1.200 mg/día, y este nivel se identifica como el NSO.[9]​

Evaluación clínica

[editar]

Aunque la CoQ10 puede medirse en el plasma, estas mediciones reflejan la ingesta alimentaria en lugar del estado del tejido. Actualmente, la mayoría de los centros clínicos miden los niveles de CoQ10 en fibroblastos cultivados de piel, biopsias musculares y células mononucleares de sangre.[7]​ Los cultivos de fibroblastos también pueden ser utilizados para evaluar la tasa de biosíntesis de la CoQ10 endógena, mediante la medición de la absorción de p-hidroxibenzoato marcado con 14C.[10]​

Inhibición por estatinas y bloqueadores beta

[editar]

La CoQ10 comparte una ruta biosintética con el colesterol. La síntesis de un precursor intermediario de la CoQ10, el mevalonato, es inhibida por algunos beta-bloqueadores, medicamentos para disminuir la presión arterial,[11]​ y las estatinas, una clase de medicamentos para reducir el colesterol.[12]​ Las estatinas pueden reducir los niveles séricos de CoQ10 hasta en un 40%.[13]​ Algunas investigaciones sugieren la opción lógica de la suplementación con CoQ10 como un complemento de rutina para cualquier tratamiento que podría reducir la producción endógena de CoQ10, basado en un equilibrio de probable beneficio contra un riesgo muy pequeño.[14]​[15]​

Suplementación

[editar]

La coenzima Q10 no está aprobada por FDA para el tratamiento de ninguna enfermedad.[16]​ Se vende como un suplemento dietético. En los EE. UU., los suplementos no están regulados como medicamentos sino como alimentos. Cómo se fabrica la CoQ10 no está regulada y diferentes lotes y marcas podrían variar significativamente.[16]​

Un análisis de laboratorio del 2004 por ConsumerLab.com encontró que no todos los suplementos de CoQ10 en el mercado contenían la cantidad identificada en la etiqueta del producto. Las cantidades variaban desde "CoQ10 no detectable" hasta un exceso del 75%. Tod Cooperman presidente de ConsumerLab.com declaró: "Cuando un paciente puede pasar de dosis cero a 175% de la dosis con sólo cambiar de marca, existe la posibilidad de un problema real ..."[17]​

La coenzima Q10 es generalmente bien tolerada. Los efectos secundarios más comunes son síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, supresión del apetito y dolor de estómago), erupción cutánea y dolor de cabeza.[18]​

Enfermedad del corazón

[editar]

Un metaanálisis de la Colaboración Cochrane en 2004 encontró "ninguna evidencia convincente para apoyar o refutar" el uso de CoQ10 para el tratamiento de fallo cardíaco.[19]​ Pruebas con respecto a la prevención de enfermedades cardíacas en sujetos saludables también son pobres.[20]​

Una revisión Cochrane concluyó que los estudios que buscaban efectos de la coenzima Q10 en la presión arterial no eran fiables, y por lo tanto no fue posible elaborar conclusiones sobre su eficacia en la reducción de la presión arterial.[21]​

Otros estudios de metaanálisis han concluido que si puede tener un efecto positivo sobre la salud del corazón, existe una correlación, pero hace falta más estudios.[22]​[23]​[24]​

Enfermedad de Huntington

[editar]

La evidencia disponible sugiere que "La coenzima Q10 es probablemente ineficaz para mejorar moderadamente" la corea de la enfermedad de Huntington.[25]​

Infertilidad masculina

[editar]

Mientras que la CoQ10 puede mejorar algunas medidas relativas a la calidad del esperma, no hay pruebas de que la CoQ10 aumente las tasas de nacidos o embarazo.[26]​

Migrañas

[editar]

Se ha encontrado que la suplementación con CoQ10 tiene un efecto beneficioso sobre la condición de algunos pacientes con migrañas. Esto se basa en la teoría de que las migrañas son un trastorno mitocondrial,[27]​ y que la disfunción mitocondrial puede ser mejorada con la coenzima QQ10[28]​ La guía de la Sociedad Canadiense de Cefalea para la profilaxis de la migraña recomienda, sobre la base de pruebas de baja calidad, que 300 mg de CoQ10 podría servir como una opción para la profilaxis de la migraña.[29]​

Miopatía por estatinas

[editar]

La CoQ10 se ha usado rutinariamente para tratar la degradación muscular asociada como un efecto secundario del uso de estatinas. Sin embargo, hay poca evidencia rigurosa de ensayos clínicos que apoyen su uso para este propósito.[30]​

Cáncer

[editar]

No se han realizado grandes ensayos clínicos bien diseñados de CoQ10 en el tratamiento del cáncer.[16]​ El National Cancer Institute identificó problemas en los pocos estudios pequeños que se han hecho afirmando que "la forma en que se realizan los estudios y la cantidad de información reportada no dejaron claro si los beneficios fueron causados por la CoQ10 o por otra cosa".[16]​ La Sociedad Americana del Cáncer concluyó que "la CoQ10 podría reducir la eficacia de la quimioterapia y radioterapia, por lo que la mayoría de los oncólogos recomendaría evitarla durante el tratamiento del cáncer."[31]​

Enfermedad dental

[editar]

Un estudio de revisión ha demostrado que no hay ningún beneficio clínico para el uso de la CoQ10 en el tratamiento de la enfermedad periodontal.[32]​ La mayoría de los estudios que sugieren lo contrario están obsoletas, centradas en pruebas in vitro,[33]​[34]​[35]​ tenían muy pocos sujetos de prueba y/o metodología estadística errónea y configuración de prueba,[36]​[37]​ o fueron patrocinados por un fabricante del producto.[38]​

Enfermedad de Parkinson

[editar]

Una revisión de 2011 por la Colaboración Cochrane sugiriendo que la suplementación con coenzima QQ10 podría beneficiar a las personas con la enfermedad de Parkinson, fue retirada de la publicación después de una revisión por parte de editores independientes.[39]​

Biosíntesis

[editar]

La biosíntesis ocurre en la mayoría de los tejidos humanos. Hay tres pasos principales:

Las dos reacciones iniciales ocurren en las mitocondrias, el retículo endoplásmico y los peroxisomas, lo que indica múltiples sitios de síntesis en las células animales.[40]​

Una enzima importante en esta vía es la HMG-CoA reductasa, generalmente un objetivo de intervención en las complicaciones cardiovasculares. La familia estatina de medicamentos para reducir el colesterol inhibe la HMG-CoA reductasa. Un posible efecto secundario de las estatinas es la disminución de la producción de CoQ10, que puede estar relacionada con el desarrollo de miopatía y rabdomiólisis. Sin embargo, el papel que juegan las estatinas en la deficiencia de CoQ es polémico. Aunque estos fármacos reducen los niveles sanguíneos de CoQ, aún no se han realizado estudios sobre los efectos de los niveles musculares de CoQ. La suplementación con CoQ tampoco reduce los efectos secundarios de las estatinas.[41]​[42]​

Los genes involucrados incluyen PDSS1, PDSS2, COQ2 y ADCK3 (COQ8, CABC1).[43]​

Referencias

[editar]
  1. ↑ Número CAS
  2. ↑ Ernster, L; Dallner, G (1995). «Biochemical, physiological and medical aspects of ubiquinone function». Biochimica et Biophysica Acta 1271 (1): 195-204. PMID 7599208. doi:10.1016/0925-4439(95)00028-3. 
  3. ↑ Dutton, PL; Ohnishi, T; Darrouzet, E; Leonard, MA; Sharp, RE; Cibney, BR; Daldal, F; Moser, CC (2000). «4 Coenzyme Q oxidation reduction reactions in mitochondrial electron transport». En Kagan, VE; Quinn, PJ, eds. Coenzyme Q: Molecular mechanisms in health and disease. Boca Raton: CRC Press. pp. 65–82. 
  4. ↑ Okamoto, T; Matsuya, T; Fukunaga, Y; Kishi, T; Yamagami, T (1989). «Human serum ubiquinol-10 levels and relationship to serum lipids». International journal for vitamin and nutrition research. Internationale Zeitschrift fur Vitamin- und Ernahrungsforschung. Journal international de vitaminologie et de nutrition 59 (3): 288-92. PMID 2599795. 
  5. ↑ Aberg, F; Appelkvist, EL; Dallner, G; Ernster, L (1992). «Distribution and redox state of ubiquinones in rat and human tissues». Archives of biochemistry and biophysics 295 (2): 230-4. PMID 1586151. doi:10.1016/0003-9861(92)90511-T. 
  6. ↑ Shindo, Y; Witt, E; Han, D; Epstein, W; Packer, L (1994). «Enzymic and non-enzymic antioxidants in epidermis and dermis of human skin». The Journal of investigative dermatology 102 (1): 122-4. PMID 8288904. doi:10.1111/1523-1747.ep12371744. 
  7. ↑ a b Trevisson E, Dimauro S, Navas P, Salviati L (October 2011). «Coenzyme Q deficiency in muscle». Curr. Opin. Neurol. 24 (5): 449-56. PMID 21844807. doi:10.1097/WCO.0b013e32834ab528. 
  8. ↑ Hyson HC, Kieburtz K, Shoulson I, et al. (September 2010). «Safety and tolerability of high-dosage coenzyme Q10 in Huntington's disease and healthy subjects». Mov. Disord. 25 (12): 1924-8. PMID 20669312. doi:10.1002/mds.22408. 
  9. ↑ Hathcock JN, Shao A (August 2006). «Risk assessment for coenzyme Q10 (Ubiquinone)». Regul. Toxicol. Pharmacol. 45 (3): 282-8. PMID 16814438. doi:10.1016/j.yrtph.2006.05.006. 
  10. ↑ Montero R, Sánchez-Alcázar JA, Briones P, et al. (June 2008). «Analysis of coenzyme Q10 in muscle and fibroblasts for the diagnosis of CoQ10 deficiency syndromes». Clin. Biochem. 41 (9): 697-700. PMID 18387363. doi:10.1016/j.clinbiochem.2008.03.007. 
  11. ↑ Kishi, T; Watanabe, T; Folkers, K (1977). «Bioenergetics in clinical medicine XV. Inhibition of coenzyme Q10-enzymes by clinically used adrenergic blockers of beta-receptors». Research communications in chemical pathology and pharmacology 17 (1): 157-64. PMID 17892. 
  12. ↑ Mortensen, SA; Leth, A; Agner, E; Rohde, M (1997). «Dose-related decrease of serum coenzyme Q10 during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors». Molecular aspects of medicine 18 (Suppl): S137-44. PMID 9266515. doi:10.1016/S0098-2997(97)00014-9. 
  13. ↑ Ghirlanda, G; Oradei, A; Manto, A; Lippa, S; Uccioli, L; Caputo, S; Greco, AV; Littarru, GP (1993). «Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study». Journal of Clinical Pharmacology 33 (3): 226-9. PMID 8463436. doi:10.1002/j.1552-4604.1993.tb03948.x. 
  14. ↑ Sarter, B (2002). «Coenzyme Q10 and cardiovascular disease: a review». Journal of Cardiovascular Nursing 16 (4): 9-20. PMID 12597259. doi:10.1097/00005082-200207000-00003. 
  15. ↑ Thibault, A; Samid, D; Tompkins, AC; Figg, WD; Cooper, MR; Hohl, RJ; Trepel, J; Liang, B; Patronas, N; Venzon, DJ; Reed, E; Myers, CE (1996). «Phase I study of lovastatin, an inhibitor of the mevalonate pathway, in patients with cancer». Clinical Cancer Research 2 (3): 483-91. PMID 9816194. 
  16. ↑ a b c d White, J. (lead reviewer); National Cancer Institute (NCI) (14 de mayo de 2014). «PDQ® Coenzyme Q10». NCI, National Institutes of Health, US Dept. of Health and Human Services. Consultado el 29 de junio de 2014. 
  17. ↑ «ConsumerLab.com finds discrepancies in strength of CoQ10 supplements». Townsend Letter for Doctors and Patients. August–September 2004. p. 19. 
  18. ↑ Wyman M, Leonard M, Morledge T (July 2010). «Coenzyme Q10: a therapy for hypertension and statin-induced myalgia?». Cleve Clin J Med 77 (7): 435-42. PMID 20601617. doi:10.3949/ccjm.77a.09078. 
  19. ↑ Madmani, M.E.; Yusuf Solaiman, A.; Tamr Agha, K.; Madmani, Y. et al. (2 de junio de 2014). «Coenzyme Q10 for heart failure». Heart Group. Cochrane Database of Systematic Reviews (John Wiley & Sons) (6): Art. no. CD008684. doi:10.1002/14651858.CD008684.pub2 – via The Cochrane Library. (requiere suscripción). 
  20. ↑ Flowers, N; Hartley, L; Todkill, D; Stranges, S; Rees, K (4 de diciembre de 2014). «Co-enzyme Q10 supplementation for the primary prevention of cardiovascular disease.». The Cochrane database of systematic reviews 12: CD010405. PMID 25474484. 
  21. ↑ Ho, MJ; Bellusci, A; Wright, JM (7 de octubre de 2009). «Blood pressure lowering efficacy of coenzyme Q10 for primary hypertension.». The Cochrane database of systematic reviews (4): CD007435. PMID 19821418. doi:10.1002/14651858.CD007435.pub2. 
  22. ↑ Fotino, A Domnica; Thompson-Paul, Angela M; Bazzano, Lydia A (2013-2). «Effect of coenzyme Q10 supplementation on heart failure: a meta-analysis123». The American Journal of Clinical Nutrition 97 (2): 268-275. ISSN 0002-9165. PMC 3742297. PMID 23221577. doi:10.3945/ajcn.112.040741. Consultado el 7 de mayo de 2018. 
  23. ↑ Lei, Li; Liu, Yan (07 24, 2017). «Efficacy of coenzyme Q10 in patients with cardiac failure: a meta-analysis of clinical trials». BMC cardiovascular disorders 17 (1): 196. ISSN 1471-2261. PMC 5525208. PMID 28738783. doi:10.1186/s12872-017-0628-9. Consultado el 7 de mayo de 2018. 
  24. ↑ DiNicolantonio, James J; Bhutani, Jaikrit; McCarty, Mark F; O'Keefe, James H (19 de octubre de 2015). «Coenzyme Q10 for the treatment of heart failure: a review of the literature». Open Heart 2 (1). ISSN 2053-3624. PMC 4620231. PMID 26512330. doi:10.1136/openhrt-2015-000326. Consultado el 7 de mayo de 2018. 
  25. ↑ Armstrong, M. J.; Miyasaki, J. M. (7 de agosto de 2012). «Evidence-based guideline: Pharmacologic treatment of chorea in Huntington disease: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology». Neurology (en inglés) 79 (6): 597-603. ISSN 0028-3878. PMC 3413759. PMID 22815556. doi:10.1212/WNL.0b013e318263c443. Consultado el 30 de octubre de 2020. 
  26. ↑ Lafuente, R; González-Comadrán, M; Solà, I; López, G; Brassesco, M; Carreras, R; Checa, MA (Sep 2013). «Coenzyme Q10 and male infertility: a meta-analysis.». Journal of assisted reproduction and genetics 30 (9): 1147-56. PMID 23912751. doi:10.1007/s10815-013-0047-5. 
  27. ↑ Markley HG (October 2012). «CoEnzyme Q10 and riboflavin: the mitochondrial connection». Headache (Review). 52 Suppl 2: 81-7. PMID 23030537. doi:10.1111/j.1526-4610.2012.02233.x. 
  28. ↑ Yorns WR, Hardison HH (September 2013). «Mitochondrial dysfunction in migraine». Semin Pediatr Neurol 20 (3): 188-93. PMID 24331360. doi:10.1016/j.spen.2013.09.002. 
  29. ↑ Pringsheim T, Davenport W, Mackie G, et al. (March 2012). «Canadian Headache Society guideline for migraine prophylaxis». Can J Neurol Sci 39 (2 Suppl 2): S1-59. PMID 22683887. 
  30. ↑ Harper, CR; Jacobson, TA (Sep 2010). «Evidence-based management of statin myopathy.». Current atherosclerosis reports 12 (5): 322-30. PMID 20628837. doi:10.1007/s11883-010-0120-9. 
  31. ↑ «Coenzyme Q10». American Cancer Society. Archivado desde el original el 24 de febrero de 2014. Consultado el 20 de febrero de 2014. 
  32. ↑ T.L.P. Watts, BDS, MDS, PhD, FDS, Department of Periodontology and Preventive Dentistry, UMDS, Guy's Hospital London (1995). «Coënzyme Q10 and periodontal treatment: is there any beneficial effect?». British Dental Journal 178 (6): 209-213. PMID 7718355. doi:10.1038/sj.bdj.4808715. 
  33. ↑ Folkers, K; Hanioka, T; Xia, L; McRee Jr, J; Langsjoen, P (1991). «Coenzyme Q10 increases T4/T8 ratios of lymphocytes in ordinary subjects and relevance to patients having the aids related complex». Biochemical and Biophysical Research Communications 176 (2): 786-91. PMID 1673841. doi:10.1016/S0006-291X(05)80254-2. 
  34. ↑ Littarru GP, Nakamura R, Ho L, Folkers K, Kuzell WC (October 1971). «Deficiency of Coenzyme Q10 in Gingival Tissue from Patients with Periodontal Disease». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 68 (10): 2332-5. PMC 389415. PMID 5289867. doi:10.1073/pnas.68.10.2332. 
  35. ↑ Nakamura R, Littarru GP, Folkers K, Wilkinson EG (April 1974). «Study of CoQ10-Enzymes in Gingiva from Patients with Periodontal Disease and Evidence for a Deficiency of Coenzyme Q10». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 71 (4): 1456-60. PMC 388248. PMID 4151519. doi:10.1073/pnas.71.4.1456. 
  36. ↑ McRee JT, Hanioka T, Shizukuishi S, Folkers K (1993). «Therapy with coenzyme Q10 for patients with periodontal disease». J Dent Health 43 (5): 659-666. doi:10.5834/jdh.43.659. 
  37. ↑ Hanioka T, Tanaka M, Ojima M, Shizukuishi S, Folkers K (1994). «Effect of topical application of coenzyme Q10 on adult periodontitis». Mol. Aspects Med. 15 (Suppl): S241-8. PMID 7752836. doi:10.1016/0098-2997(94)90034-5. 
  38. ↑ Wilkinson, EG; Arnold, RM; Folkers, K (1976). «Bioenergetics in clinical medicine. VI. adjunctive treatment of periodontal disease with coenzyme Q10». Research communications in chemical pathology and pharmacology 14 (4): 715-9. PMID 785563. 
  39. ↑ Liu J, Wang LN, Zhan SY, Xia Y (2012). «WITHDRAWN: Coenzyme Q10 for Parkinson's disease». Cochrane Database Syst Rev 5: CD008150. PMID 22592726. doi:10.1002/14651858.CD008150.pub3. 
  40. ↑ Bentinger, Magnus; Tekle, Michael; Dallner, Gustav (2010-05). «Coenzyme Q – Biosynthesis and functions». Biochemical and Biophysical Research Communications (en inglés) 396 (1): 74-79. doi:10.1016/j.bbrc.2010.02.147. Consultado el 30 de octubre de 2020. 
  41. ↑ Trevisson, Eva; DiMauro, Salvatore; Navas, Placido; Salviati, Leonardo (2011-10). «Coenzyme Q deficiency in muscle:». Current Opinion in Neurology (en inglés) 24 (5): 449-456. ISSN 1350-7540. doi:10.1097/WCO.0b013e32834ab528. Consultado el 30 de octubre de 2020. 
  42. ↑ Tan, Jason T.; Barry, Arden R. (1 de junio de 2017). «Coenzyme Q10 supplementation in the management of statin-associated myalgia». American Journal of Health-System Pharmacy (en inglés) 74 (11): 786-793. ISSN 1079-2082. doi:10.2146/ajhp160714. Consultado el 30 de octubre de 2020. 
  43. ↑ Espinós, Carmen.; Felipo, Vicente.; Palau, Francesc. (2009). Inherited neuromuscular diseases : translation from pathomechanisms to therapies. Springer. p. 122ff. ISBN 978-90-481-2813-6. OCLC 656365967. Consultado el 30 de octubre de 2020. 


Licensed under CC BY-SA 3.0 | Source: https://es.wikipedia.org/wiki/Coenzima_Q10
7 views |
↧ Download this article as ZWI file
Encyclosphere.org EncycloReader is supported by the EncyclosphereKSF