Enfant déjà, Mignola s'oriente vers une atmosphère victorienne de monstres et de fantômes[1].
Lorsqu'il débute professionnellement, il travaille chez Marvel Comics sur des séries telles que Rocket Racoon, Hulk ou Marvel Fanfare, Mignola est d'abord influencé par Mike Ploog. Il développe un style plus contrasté, proche du clair-obscur et du cinéma expressionniste allemand, au fil des œuvres : Cosmic Odyssey (écrit par Jim Starlin), Gotham by Gaslight (un Batman victorien écrit par Brian Augustyn, et sa première occasion de montrer le style gothique qu'il affectionne[2]), Jungle Saga (écrit par Walter Simonson) ou encore l'adaptation BD de la saga de Fafhrd & Grey Mouser tirée du Cycle des Épées de Fritz Leiber (écrit par Howard Chaykin).
Il est désormais connu pour sa série Hellboy et ses spin-off. Son univers emprunte beaucoup d'éléments à Edgar Allan Poe[3], Lovecraft[4],… depuis sa découverte de Dracula étant jeune[2]. Son style graphique est une ligne claire assez élégante avec de nombreux clairs-obscurs et contrastes; il évolue vers un style plus minimaliste au fil des ans pour se concentrer sur la narration[2].
En 2007, il crée avec Christopher Golden le personnage de Lord Henry Baltimore, vétéran unijambiste dans un univers uchronique où la Première Guerre Mondiale a pris fin à la suite de l'avènement de vampires. Une série de comics, sobrement intitulée Baltimore, narre la chasse que mène le héros pour retrouver le vampire qui assassina sa femme.
Il a également beaucoup travaillé dans le milieu du cinéma et du dessin animé, livrant des recherches de personnages et de décors pour Batman (le design de Mr. Freeze[5]), Batman, la relève[6] ou Atlantide, l'empire perdu. De même, il a participé de près à l'adaptation de Hellboy au cinéma[7].
Lors de la production du film Hellboy 2, Mike Mignola confie le dessin de sa série principale Hellboy à Duncan Fegredo[8], se limitant aux couvertures des autres titres de son univers, et avant de reprendre les crayons pour Hellboy en Enfer. Par la suite, il co-scénarise les séries du "Mignola-verse" avec différents auteurs : Scott Allie pour Abe Sapiens, John Arcudi pour BPRD, Chris Roberson pour Hellboy & BPRD: 1953[2].
Après sa série Hellboy en Enfer, Mignola annonce prendre du recul pour se consacrer à la peinture, qu'il pratique avec un mélange d'aquarelle et de gouache[9]. En 2021, il quitte cette "semi-retraite" pour reprendre le scénario et les illustrations d'une nouvelle histoire de son héros Edward Grey, intitulée Acheron[10].
(en) Richard L. Graham, « Mignola,Mike », dans M. Keith Booker (dir.), Encyclopedia of Comic Books and Graphic Novels, Santa Barbara, Grenwood, , xxii-xix-763 (ISBN9780313357466), p. 415-416.
Géant Vert, « Jenny Finn : timeo danaos et dona ferentes », dBD, no 139, décembre 2019 - janvier 2020, p. 112.