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Susanna Calkins a étudié à l'Université Northwestern, où elle a obtenu une maîtrise en sciences de l'éducation. Elle a ensuite fait des études supérieures à l'Université Purdue, où elle a obtenu une maîtrise ès arts et un doctorat en philosophie en histoire. Elle a été professeur adjoint d'histoire à l'Université de Louisville jusqu'en 2003 avant de devenir maître de conférences en administration de l'enseignement supérieur et directeur associé du Searle Center for Advanced Learning & Teaching à l'Université Northwestern.
Ses quatre premiers romans mettent en scène Lucy Campion, une jeune orpheline travaillant comme femme de chambre puis dans une imprimerie, à partir de 1665 dans le Londres du XVIIe siècle. Le troisième roman, The Masque of a Murderer, a remporté le prix Macavity du meilleur roman historique en 2016.
En 2019, elle débute une nouvelle série consacrée à Gina Ricci, une femme vendeuse de cigarettes travaillant dans un bar clandestin de Chicago à partir de 1929.
Elle a été nommée à plusieurs reprises pour les prix de littérature policière américains parmi les plus prestigieux prix Mary Higgins Clark, prix Anthony, prix Agatha et prix Macavity.